VAI TRÒ CỦA ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ GAN

1. Giới thiệu về ung thư gan và tầm quan trọng của việc điều trị miễn dịch

Ung thư gan là sự tăng trưởng và phát triển không kiểm soát của các tế bào ung thư tại gan, trong đó ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại tổn thương thường gặp nhất, chiếm khoảng 90% trong các loại ung thư tại gan. Theo Globocan 2020, tại Việt Nam ung thư gan đứng hàng thứ nhất kể cả về tỷ lệ tử vong và số ca mới mắc. Phần lớn ung thư gan nguyên phát thường xảy ra ở những người nhiễm viêm gan virus B hoặc C, hoặc xơ gan do rượu. UTBMTBG giai đoạn sớm thường không có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu, phát hiện chủ yếu khi khám sức khoẻ định kỳ, khi bệnh đã có biểu hiện lâm sàng như gầy sút cân, chán ăn, mêt mỏi, đau hạ sườn phải, vàng da, chướng bụng thì thường bệnh đã ở giai đoạn muộn.

Vì phần lớn UTBMTBG thường phát triển trên nền bệnh lý gan có sẵn như viêm gan vi rút, xơ gan, nên điều trị cũng như tiên lượng bệnh không những phụ thuộc vào giai đoạn bệnh mà còn phụ thuộc vào chức năng gan. Ở giai đoạn sớm, khi kích thước khối u còn nhỏ, chưa xâm lấn hay di căn tới các tạng khác trong cơ thể và chức năng gan còn tốt, điều trị bằng phẫu thuật, ghép gan hay các phương pháp can thiệp tại chỗ như đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch khối u gan (TACE) thì thời gian sống thêm của người bệnh có thể đạt từ 2 đến 5 năm. Tuy nhiên, khi bệnh đã ở giai đoạn tiến xa, khi khối u đã xâm lấn vào mạch máu hoặc di căn tới các tạng khác trong cơ thể thì tiên lượng chung là không khả quan, không thể chữa khỏi nhưng điều trị mang lại cơ hội kéo dài thời sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Ngày nay với sự phát triển vượt bậc của y học, sự ra đời của các thuốc điều trị nhắm trúng đích, đặc biệt là sự ra đời của các liệu pháp điều trị miễn đã giúp tăng tỷ lệ sống còn cho bệnh nhân và mở ra những cơ hội, những sự lựa chọn mới cho bệnh nhân UTBMTBG.

 Các liệu pháp miễn dịch đã và đang được nghiên cứu, áp dụng trong điều trị các bệnh lý ung thư nói chung, trong đó có UTBMTBG như:

- Chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ( PD-1/PD-L1 và CTLA-4),

- Vắc-xin điều trị ung thư,

- Cytokine được điều chỉnh,

- Liệu pháp tế bào miễn dịch, ….

Trong bài này sẽ đề cập đến các liệu pháp miễn dịch đã được áp dụng trên lâm sàng và các quan điểm tương lai.

2. Cách hoạt động của liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư gan ^[1]

Cơ chế của liệu pháp miễn dịch có thể khái quát lại là: kích thích hệ miễn dịch của cơ thể để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư.

Có rất nhiều cơ chế hoạt động đang được nghiên cứu, tác động vào nhiều mặt, nhiều khâu khác nhau trong cơ chế miễn dịch của cơ thể. Tuy nhiên hầu hết các phương pháp trên còn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được đưa vào các khuyến cáo điều trị chính thức cho UTBMTBG.

Chúng tôi xin chỉ trình bày về nhóm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cụ thể là ức chế các thụ thể PD-1/PD-L1 và CTLA-4, vì đã được chứng minh qua các nghiên cứu và đã được đưa vào khuyến cáo điều trị của các tổ chức lớn trên thế giới về ung thư.

Đầu tiên chúng ta phải hiểu: “điểm kiểm soát miễn dịch là gì?”:

- Hệ thống miễn dịch thường ngăn các tế bào T (một loại tế bào của hệ thống miễn dịch) tấn công các tế bào bình thường của cơ thể bằng cách sử dụng các protein được gọi là điểm kiểm soát miễn dịch. Các điểm này làm chậm lại hoặc kìm hãm các phản ứng của hệ miễn dịch của cơ thể.

-  Một số tế bào ung thư có thể bắt chước các tế bào khỏe mạnh bằng cách tạo ra các điểm kiểm soát miễn dịch trên bề mặt tế bào của chúng. Nhờ đó, tế bào ung thư đã đánh lừa được hệ thống miễn dịch bằng cách gửi các tín hiệu “ngắt” để không bị các tế bào miễn dịch tấn công. Nhờ đó, các tế bào ung thư cứ thế tiếp tục ngụy trang qua mặt hệ thống miễn dịch và tiếp tục phát triển.

Ø Có nhiều điểm kiểm soát miễn dịch khác nhau trong hệ thống miễn dịch của cơ thể. Sử dụng các thuốc chống lại một số điểm kiểm soát này cho phép hệ thống miễn dịch duy trì ở trạng thái “kích hoạt” để tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả.

3. Lợi ích và ưu điểm của điều trị miễn dịch trong ung thư gan

Việc điều trị miễn dịch trong ung thư gan mang lại nhiều lợi ích và ưu điểm đáng kể cho bệnh nhân. Phương pháp này đã được chứng minh là hiệu quả về đáp ứng bệnh và có thể cải thiện chất lượng sống của người mắc bệnh.

Dưới đây là những lợi ích của việc sử dụng điều trị miễn dịch trong ung thư gan:

· Liệu pháp miễn dịch có thể hiệu quả khi các phương pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc chống chỉ định: Ung thư gan ở giai đoạn tiến triển thường đi kèm với tình trạng xơ gan, làm hạn chế nhiều chỉ định điều trị toàn thân khác, có thể là đối tượng phù hợp để điều trị miễn dịch.

· Giúp các phương pháp điều trị ung thư khác hoạt động tốt hơn: do cơ chế hoạt động khác với các nhóm điều trị hiện có, việc kết hợp điều trị miễn dịch với các điều trị khác sẽ làm tăng hiệu quả điều trị ung thư do đồng thời tác động vào nhiều khâu của ung thư.

· Giảm tác dụng phụ với các phương pháp điều trị khác: do nó chỉ nhắm vào hệ thống miễn dịch chứ không phải tất cả các tế bào trong cơ thể.

· Đáp ứng kéo dài hơn: Khi điều trị bằng các thuốc miễn dịch, hệ thống miễn dịch sẽ học cách truy lùng và tiêu diệt các tế bào ung thư nếu chúng xuất hiện trở lại. Đây được gọi là trí nhớ miễn dịch, và nó có thể giúp bệnh nhân không bị ung thư trở lại trong một thời gian dài hơn.

Các thuốc miễn dịch được chứng minh có hiệu quả trong điều trị UTBMTBG, được Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt được trình bày trong bảng sau.
                                 Các thuốc miễn dịch trong UTBMTBG

Trong các thuốc trên, đáng lưu ý nhất là sự phối hợp thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch-Atezolizumab với thuốc kháng tăng sinh mạch -Bevacizumab trong điều trị bước 1 đã chứng minh giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh lên tới 19.2 tháng với tỉ lệ đáp ứng chung đạt 30% qua nghiên cứu IMbave 150. Qua kết quả của nghiên cứu này, phác đồ bộ đôi Atezolizumab- Bevacizumab đã được FDA chấp thuận trong điều trị bước 1 UTBMTBG từ tháng 5 năm 2020.  Một thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác là Pemprolizumab cũng đã được FDA chấp thuận trong điều trị bước 2 UTBMTBG khi nghiên cứu cho thấy Pemprolizumab giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm bệnh không tiến triển cho bệnh nhân ung thư BMTBG khi đã thất bại với các phương pháp điều trị nhắm trúng đích trong điều trị bước 1. Hai phác đồ điều trị trên cũng đã được Bộ Y tế Việt nam đưa vào Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân UTBMTBG ^[3]. Bệnh viện Ung bướu Hà Nội hiện cũng đã và đang áp dụng 2 phác đồ này cho các bệnh nhân UTBMTBG và nhận được nhiều kết quả khả quan.

4. Tác dụng phụ không mong muốn và hạn chế của liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư gan

Khi ức chế các điểm kiểm soát, thuốc sẽ kích hoạt hệ thống miễn dịch nhắm vào các tế bào ung thư. Nhưng phản ứng miễn dịch có thể không chỉ giới hạn ở các tế bào ung thư mà đôi khi phản ứng miễn dịch tấn công cả các cơ quan bình thường khác trong cơ thể, gây ra những vấn đề nghiêm trọng nhưng không phổ biến ở phổi, ruột, gan, các tuyến tạo hormon, thận, hệ thần kinh hoặc các bộ phận khác.

Các tác dụng có thể gặp khi sử dụng các liệu pháp điều trị miễn dịch bao gồm:

- Tiêu chảy

- Mệt mỏi

- Ho khan

- Khó thở

- Phát ban da

- Đau cơ và khớp

Nếu gặp các tác dụng phụ nghiêm trọng, thì cần phải ngừng điều trị và sử dụng corticosteroid liều cao để ức chế hệ thống miễn dịch.

Các tác dụng phụ của liệu pháp miễn dịch có xu hướng xuất hiện vài tuần hoặc vài tháng sau khi bắt đầu điều trị. Trong một số trường hợp, những tác dụng không mong muốn của miễn dịch có thể xuất hiện ngay cả khi bạn ngừng điều trị.

Hãy trao đổi với bác sỹ điều trị về những tác dụng phụ có thể xảy ra trước khi bắt đầu điều trị miễn dịch cũng như cách theo dõi và xử trí.

5. Những phương pháp điều trị miễn dịch trong tương lai điều trị ung thư gan

Chúng ta đang chứng kiến sự phát triển không ngừng của các liệu pháp miễn dịch tiên tiến. Một số hướng điều trị có thể sẽ được áp dụng trong tương lai cho các bệnh nhân bị UTBMTBG, đem lại nhiều hy vọng, bao gồm:

- Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR): chỉnh sửa hàng triệu tế bào T được thu thập từ bệnh nhân bằng cách thêm vào các thụ thể kháng nguyên trên bề mặt của chúng. Các thụ thể này sẽ nhận diện một kháng nguyên cụ thể được tìm thấy trong bệnh ung thư đang được điều trị. Sau khi điều chỉnh, các tế bào T sau đó được truyền lại cho bệnh nhân để chúng phát triển số lượng, tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư.

- Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu: sử dụng cytokin (hóa chất) hoặc các chất khác để kích hoạt hệ thống miễn dịch chống lại ung thư.

- Vắc-xin gốc peptide là các peptide từ các kháng nguyên khối u đã xác định. Chúng kích thích tế bào T của cơ thể để đáp ứng với ung thư.

Tuy nhiên, các phương pháp này vẫn đang trên đà nghiên cứu và hiện vẫn chưa được đưa vào các hướng dẫn điều trị cho bệnh nhân UTBMTBG trên thế giới cũng như ở Việt Nam.

Tóm lại, điều trị miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị UTBMTBG. Phương pháp này đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài tuổi thọ cho người bệnh. Hy vọng trong tương lai, ngoài những liệu pháp điều trị miễn dịch mới đã có, sự phát triển của các phương pháp điều trị miễn dịch mới, bệnh ung thư gan sẽ trở thành căn bệnh có thể chữa khỏi, để những bênh nhân có thể trở lại cuộc sống bình thường, thoát khỏi gánh nặng bệnh tật.

Người viết: BS. Nguyễn Huy Thành, Khoa Nội tiêu hóa theo yêu cầu, Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Người duyệt: BSCKII. Nguyễn Thị Dùng – Trưởng khoa Nội tiêu hóa theo yêu cầu, Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Tài liệu tham khảo

1. Mandlik, D. S., Mandlik, S. K., & Choudhary, H. B. (2023). Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current status and future perspectives. World Journal of Gastroenterology, 29(6), 1054–1075. https://doi.org/10.3748/wjg.v29.i6.1054

2. National Comprehensive Cancer Network. (2023). Hepatocellular Carcinoma (Version 2.2023 - September 14, 2023). Trích nguồn từ https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hcc.pdf
3. Quyết định số 3129/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020 về việc ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan”